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由辉瑞、阿斯利康、拜耳等17家单位组成的课题小组发布了《注射剂可见异物分类方法标准化白皮书》（ANINDUSTRY-WIDESTANDARDIZEDMETHODOLOGYANDRISKCLASSIFICATIONTOOLFORPARTICLECLASSIFICATIONINBIOPHARMACEUTICALPARENTERALPRODUCTS），白皮书中表示尽管很多制药公司对颗粒异物进行分类，但很少基于科学或风险。白皮书给出一种标准化方法以帮助制药企业客观基于风险对颗粒异物进行合理分类。

解读如下：

根据异物对患者安全的影响可将可见异物划分为关键缺陷、主要缺陷和微小缺陷。

关键缺陷为可能导致无菌不良，影响容器完整性或对病人造成危害的异物。应不得出现关键缺陷。

主要和微小缺陷对患者的风险较小，允许大于0个。

关于不同缺陷等级设定的AQL，给出如下标准：

根据颗粒来源，可将颗粒分为外来颗粒、内部颗粒、固有颗粒

外来颗粒包括头发、非工艺相关的纤维、昆虫部位和无机/有机材料。这些颗粒可能会增加微生物或可萃取污染的风险。可能存在产品相容性问题或GMP问题。

内部颗粒为与工艺相关颗粒，可能来自加工设备或内包装材料,这些材料要么是在加工过程中引入的,要么是在容器准备过程中未能清除的。这些主要产品接触材料可能包括不锈钢、密封件、垫片、包装玻璃和橡胶、管材和有机硅润滑剂。

应梳理罗列出工艺过程中所有的接触材料，以帮助颗粒的分类、解决偏差问题或调查。

内部颗粒仍然构成异物的风险,但一般来自无菌或已消毒的材料,并且其在与产品接触时的相互作用了解更多。这些与工艺相关的固有颗粒应建立控制。

固有颗粒为与产品相关的颗粒，在产品开发过程中,应评估产品固有颗粒的生成,包括聚集或沉淀物。应评估对产品稳定性、有效性和安全性的潜在影响。应确定其是否被视为缺陷。

报告列出了可见异物风险评估需要考虑的因素

针对各风险因素给出风险评估的赋分原则：

摘译如下：

Particleclassifcations

颗粒分级

criticaldefects,whichmaycausealackofsterility,impactoncontainerintegrityorcauseharmtopatients9.Criticaldefects(thosethatposethegreatestrisktothepatient)shouldbeassignedanAQLwithalowvalue.Often,theacceptnumber(thenumberofdefectiveunitsallowedinthesample)foracriticaldefectiszero.

关键缺陷：可能导致无菌不良，影响容器完整性或对病人造成危害。关键缺陷应分配一个较低的AQL。通常，关键缺陷的接受数量（样品中允许的有缺陷的单位数量）为0.

majorandminordefects,whichposelessrisktothepatient,willhaveincreasing(lessstringent)AQLvaluesandacceptnumbersgreaterthanzero11.Majordefectsaredescribedasthosethatmayalterthecontentorthefunctionoftheproduct12.Minordefectsdonotaffectpatienthealthorproductfunctionality13.Itisexpectedthatparticulatematterwillbeclassifedasatleastamajordefect.

主要和微小缺陷：对患者的风险较小,可以分配一个较大的(不太严格)AQL值,并允许数量大于0个。主要缺陷被描述为可能改变产品内容或功能的缺陷。微小缺陷为不影响患者健康或产品功能。要求颗粒物的分类至少为主要缺陷。

Particleknowledge

颗粒知识

product-relatedparticles–thegenerationofparticleswithinaproduct(typicallydescribedasinherent),includingaggregatesorprecipitates,shouldbeassessedduringproductdevelopment.Thepresenceofvisibleproduct-relatedelements,suchasprecipitatesoftheactiveingredientorexcipient(nativeordegraded)mustbeassessedforthepotentialimpactonproductstability,effcacyandsafety.Thisassessmentshoulddeterminewhetherthevisibleproductelementisconsideredadefectornot,orbeusedtoinformpotentialdownstreaminvestigations.

与产品相关的颗粒——在产品开发过程中,应评估产品内颗粒的生成(通常称为固有颗粒),包括聚集或沉淀物。必须评估是否存在可见的产品相关元素,如活性成分或辅料的沉淀(本身或降解),以确定对产品稳定性、有效性和安全性的潜在影响。这一评估应确定可见产品元素是否被视为缺陷,或用于为潜在的下游调查提供信息。

mappingallcontactmaterialsthroughouttheprocess–toassistclassifcationofparticles,e.g.asbeingintrinsic(tothemanufacturingtrain),thewholemanufacturingprocessandthecontactmaterialscouldbemappedandlisted.Thiscanfacilitateresolutionofdeviationsorinvestigations.

找到工艺过程中所有的接触材料——以帮助颗粒的分类,例如,内部的(生产过程),可以对整个生产过程和接触材料进行梳理和罗列。这有助于解决偏差问题或调查。

originofparticulates–particlesmayberelatedtotheproductorprocess(typicallydescribedasinherentorintrinsic,respectively)andthoseparticlesmightreasonablybeexpectedtobefoundbecauseoftheprocessorthecontactmaterialpartssuchasglass,stainlesssteel,rubberstopperandtubing-orprocessrelatedfbers.Particlesmightalsobefoundthatareunrelatedtotheproductorprocess(typicallydescribedasextrinsic).Theseincludehair,non-process-relatedfbers,insectpartsandinorganic/organicmaterials.Theseparticlesmayrepresentanincreasedriskofmicrobiologicalorextractablecontaminationbecauselessisknownabouttheiroriginsorpathpriortoingressintotheproductcontainer.

颗粒物的来源——颗粒可能与产品或工艺有关(通常分别描述为固有的或内部的),并且由于该工艺或接触材料部件(如玻璃、不锈钢、胶塞和管材或工艺相关纤维),出现这些颗粒也是情理之中。此外，还可能会发现与产品或工艺无关的颗粒(通常称为外来颗粒)，包括头发、非工艺相关的纤维、昆虫部位和无机/有机材料。这些颗粒可能会增加微生物或可萃取污染的风险,因为在进入产品容器之前,对其来源或路径了解较少。

sitedependent–thetypeofparticlethatshouldbeincludedinthetestkitsissite-dependentbecauseeverysiteisauniqueenvironment,e.g.auniquemanufacturingprocesswithspecifcmaterialsthatwillresultinaspecifcparticleportfolioforthatsite

工厂——测试样品中应包括的颗粒类型取决于工厂,因为每个工厂都是一个独特的环境,例如,具有特殊材料的特殊生产工艺,这将导致该工厂的特殊颗粒组合。

testkits–fortrainingpurposes,differenttestkitsneedtobeusedforqualifcationandautomatedVIset-up.Thedefectsusedinthetestkitscanbegatheredfromtypicalparticlesfromprocessrejectsormaybeartifciallyprepared(iftheirappearanceandbehavioraresimilartoprocessrejects).Thesematerials,orproductiondefects,arepreferredforinspectortrainingandqualifcationaswellasmachinevalidationastheybetterrepresentactualinspectionperformance.Sphericalstandardparticlesmaybeutilizedassurrogatesfornaturallyoccurringparticulates;however,thesearebestusedforroutinemachinecalibrationratherthanvalidationorinspectorqualifcation,astheydonotmoveorlooklikeactualproductiondefects

测试样品——为了培训目的,需要使用不同的测试样品进行确认和自动灯检设置。测试样品中使用的缺陷可以从过程不合格品中的典型颗粒中收集,也可以是人工准备的(如果它们的外观和行为类似于过程不合格品)。这些材料或生产缺陷,是灯检人员培训和确认,以及设备验证的首选,因为它们更好地代表了实际的检测性能。球状标准颗粒可用作天然颗粒的代料；然而,这些最好用于设备日常校准,而不是验证或灯检人员确认，因为它们不移动或看起来像实际的生产缺陷。

Particlesource

颗粒来源

Extrinsicparticles

外来颗粒

Particlesthatareforeigntothemanufacturingprocessareconsideredtobeexogenousor‘extrinsic’inorigin;theseincludehair,non-process-relatedfibers,starch,minerals,insectpartsandsimilarinorganicandorganicematerials.Somefbersmayalsobeincludedundertheintrinsicdefnition,dependingontheirsource.Theseparticlesmaycarryanincreasedriskofmicrobiologicalorextractablecontamination.Extrinsicparticlesmayhaveproduct